心肌玻纤化是不计其数心肌症状不当生存率的要素主观因素，近几年短缺可以争对成玻纤細胞的有奇效缓解。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，实际上阐述了心肌化学纤维化的新 疾患机能，还察觉到一款已获准药材的新妙用，为此困难创造了达到性解决方法方案设计。

设计结果显示

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特男人上升

研究通过S-亚硝基化体现胆固醇质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展示于CFs、心肌细胞核中未判断到，将成为重要分析对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是呈现从何而来。此找到首轮明显SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的特女性朋友呈现蛋清，为缘由探索设定管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在心室玻纤化流程中增大

02、突显位点

Cys49和Cys326是核心职能位点

根据液质色谱-电容并联质谱解析，精准脱贫亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关键的位点。性能验证按照体现 ，沉寂内源性PKM2后，根据传达Cys49/326S双甲基化体（MUT）可是恰恰能阻隔AngII促进的SNO-PKM2增大，并可以抑制CFs刺激因素物α-SMA传达，且不影响力基线模式下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03用途调节作用

SNO-PKM2抑制作用PKM2抗逆性win7驱动CFs解锁

成分分析一下体现 Cys49和Cys326坐落于PKM2崔化成分域，遮盖后可以有效大幅度降低PKM2酶生物，影响其高生物四聚体成分（双突然变化体可恢复如初）。工作上，SNO-PKM2完成能够抑制PKM2，触发糖酵解遇阻、磷酸戊糖前提条件更改密码的代谢转化重java开发，另外使得线粒体耗氧率有效大幅度降低、ROS提升、膜电位差顺坏，之后推动了CFs增值能力及向肌成弹性纤维神经元差异性。心衰患有心肌进行中PK酶生物更为明显小于供体，核验了此工作优化。

图3 SNO-PKM2有利于灵魂成合成纤维素神经细胞膜向肌成合成纤维素神经细胞膜多样性

04、原子原则

GSN依赖关系方法控制线粒体过早裂变

按照免疫抗体共发展搭配质谱定量分析，筛分出与PKM2互为使用的凝溶胶核蛋白酶（GSN）为重要中下游团伙。實驗可确认，AngII激励后，PKM2与GSN搭配减低，GSN与干劲关联核蛋白酶1（DRP1）搭配改善。长效机制上，SNO-PKM2按照降PKM2四聚化，放GSN，有助于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体轉運，引起线粒体优化分化，最中缴活CFs。敲低GSN或可抑制CaMKII可传导该步骤，可逆钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依靠性行为介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里认证

PKM2敲除增多植物纤维化，基因变异体可救救

创造出一个CFs特男人PKM2具体条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手治疗后挖掘：cKO小鼠心脏病伸缩/舒张功能模块恶变（EF、FS有效降低，E/E’身高），心肌肥大、胶原沉淀积累取得延长，确认CFs中PKM2低下会加重弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双突然变化体后，以上的病检表型均取得逆袭，而转染野生植物型PKM2没有此的效果，与此同时心肌公司中SNO-PKM2总体水平、线粒体分化数量医治正确。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠的发生心肌肥大和心肌植物纤维化

06、医疗潜力股

mitapivat药量根据性消除植物纤维化

离体科学检测屏幕上显示，mitapivat残留量依赖关系性增高PKM2活力，减轻食物植物纤维化标制物表答；身体科学检测中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，每月二次）后，心脏，十分重要实用功能、心肌肥大及食物植物纤维化均重要调理（P<0.0001），高残留量促使EF、FS将近合适总体水平。显然，mitapivat具有特征防治（TAC后马上给药）和疗法（TAC后2周给药）能力，且无显著肝肺肾副能力。

图6 mitapivat预治疗缓减了TAC帮助的心肌玻纤化和脑力衰弱

稿件个人心得体会

本钻研内容中第一次阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌棉弹性纤维素化”的系统制度：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌修饰语，在能够抑制其亲水性与四聚化、要素GSN完美使用，驱程DRP1介导的线粒体过分瓦解，之后促活CFs。PKM2促活剂（尤为是mitapivat）可阻绝此病理通道，可行缓减棉弹性纤维素化。mitapivat已将建监床医学广泛应用，防护性指明，一般尽快深入推进至心肌棉弹性纤维素化监床医学钻研，为这匮乏靶点诊疗的重大疾病带来了新方法。

拜谱工作小结

该深入分析再次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）利用GSN-DRP1环路驱动程序线粒体优化分化，然后提高心肌成仟维生殖细胞激发心肌仟维化；FDA新批制剂mitapivat可利用提高PKM2阻绝该环路，为心肌仟维化出示新疗法策略。

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参考资料文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.