去势抵触性排头兵腺癌（CRPC）是排头兵腺癌近况的终末环节，其基本能够方面为雄皮质激素感觉（AR）走势的信号通路再激话。AR走势能够抑药物（如恩杂鲁胺）虽能占时能够限制CRPC近况，但抗药性率高，早已成为为临床试验改善的核心内容难点。

2025年10月23日，东南本科综合大学/山大齐鲁/福建本科综合大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

设计后果

01.几组学解析重设ZDHHC2为重要的指数公式

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化遮盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC生殖细胞在恩杂鲁胺手术治疗后的存留

02.ZDHHC2的转录房产调控

采用ChIP-Atlas发掘FOXA1、AR等可以政策监测ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2开始子的占率重要身高，而AR无对比分析（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要影响ZDHHC2的mRNA及蛋白酶水准（图2E-H），过表达方法FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需整合TET2性能政策监测ZDHHC2，且TET2功能不根据其酶活（图2K-L）；且发掘FOXA1/CXXC5/TET2结合物采用增加ZDHHC2开始子区H3K27ac水准，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC细胞系中，ZDHHC2dna的转录总体水平调涨

03.ZDHHC2用压制铁自杀力促耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织血清组展示，铁自杀要点能够指数ACSL4偏态调涨（图3C），脂质组展示脂质代谢转化絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处里（ZDHHC2可以抑药物）可偏态延长CRPC组织的脂质过氧化反应水平面、MDA含磷量、脂质ROS，少组织生存（图3H-J）；ZDHHC2过表述可下降出现铁自杀统计指标，稳定线粒型体态（图3K-L）；铁自杀可以抑药物（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对敏感脆弱CDX绘图的抑瘤效率，证明怎么写铁自杀是恩杂鲁胺较果的要点介导各种因素。

图3 ZDHHC2可以通过遏制脂质过防铁的氧化物转为和铁身亡，提高网站恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2根据USP19促使ACSL4泛素-淀粉酶酶体可降解

ZDHHC2仅立即导致ACSL4蛋清能力（不立即导致mRNA），泛素-蛋清酶体可以抑溶液剂（MG132）不可逆转转ACSL4吸附，而自噬可以抑溶液剂（Baf-A1）是无效的，证明信其调空依赖关系泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组选择到4个泛素相应蛋清，仅敲低USP19可缩减ACSL4蛋清能力（不立即导致mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即能够 的功效（GSTpull-down/PLA查证），进行可以可以治理和改善ACSL4的K48位泛素化不断增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前茅腺癌集体存储芯片出现ACSL4与USP19蛋清能力正相应，与ZDHHC2负相应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2确认USP19提高ACSL4的泛素-淀粉酶酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会根据，根据区为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT进行调查证件USP19会有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选体现 ，仅ZDHHC2敲除可更为明显较低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及变动进行调查证件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化总体水平更为明显较低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化减弱其与ACSL4的融合

ZDHHC2过表达方式可提高USP19与ACSL4的主动目的，TTZ1治理 或ZDHHC2敲除则激发该目的（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4整合更强，可有效激发铁意外死忙、提高了恩杂鲁胺比较敏感度高状态（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁意外死忙重置，证明文件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的主动效应，接着实现抑制性铁伤亡来加拜谱生物药效性

07.ZDHHC2压药物制剂TTZ1的有效时间与健康性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不想会引响ACSL4含量、铁身亡评价指标及恩杂鲁胺特别准确性和理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别明感/抗药性肺结核体细胞及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX类别中，TTZ1可偏态可以恢复ACSL4含量、刺激铁身亡、可逆抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合作动用不会引响小鼠身高体重、肾脏模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处里后促使CRPC神经元的存活率

的文章个人总结

本探索对去势抗拒性企业腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性的问题，在两组学了解察觉棕榈酰转至酶ZDHHC2是重要的带动指数，导致恩杂鲁胺抗药性性；探索团体开发建设的ZDHHC2特女性朋友抑止剂TTZ1可在CRPC人体细胞系和用户渠道异种植入（PDX）整治中不可逆转恩杂鲁胺抗药性性，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药性性的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过描述，并抑止铁死忙机制化图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可提供数据品牌最火面、高技术网络体系最完美的半胱氨酸修饰语系例品牌，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、氧化物恢复备份、游离态子巯基，积累更多了多样的的项目生产经验，电子助力一系例篇文章撤稿。是 脂质排泄论文检测行业的精耕细作者，拜谱菌物在校园营销推广活动的环节之中所构建了建全的脂质排泄解决方法规划包括:MLT4500临床医学mtk芯片量靶向治疗药物疗法疗法疗法脂质组、PLT5500动植物mtk芯片量靶向治疗药物疗法疗法疗法脂质组、靶向治疗药物疗法疗法疗法脂质组（2500+）、短链肌肉酸、游离态子肌肉酸靶向治疗药物疗法疗法疗法排泄组或者非靶向治疗药物疗法疗法疗法脂质组、青睐详询，战略合作共研!

参考资料专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参阅资料有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）